CAÇA À ENDOTOXINA DISFARÇADA: a subcontratação é a solução para os casos de baixa recuperação de endotoxinas (LER)?

Indiscutivelmente os medicamentos estão evoluindo. Consideremos, por exemplo, que pequenas moléculas costumavam dominar a indústria farmacêutica, mas hoje em dia cada vez mais se encontram no mercado os produtos biológicos, como anticorpos e proteínas. De fato, há mais de 400 terapias recombinantes aprovadas pela FDA até o momento, demonstrando como os produtos biológicos oferecem benefícios como o aumento da eficácia e especificidade, reduzindo tanto a toxicidade como o risco de efeitos colaterais indesejáveis^1,2.

Infelizmente, os processos de produção de formulações biológicas estáveis apresentam  um problema em comum, o da detecção de endotoxinas. As endotoxinas são moléculas de lipopolissacarídeos (LPS) das paredes celulares das bactérias Gram-negativas que podem causar respostas imunológicas severas nos doentes, levando à sepse e até mesmo à morte³.

A detecção de endotoxinas é parte integrante do processo de controle de qualidade dos medicamentos. Todos os produtos farmacêuticos e dispositivos médicos estéreis que entram em contato com o sangue de um paciente, ou com fluidos cerebrais ou oculares, devem ser testados para a deteção de endotoxinas antes da sua liberação. Porém, em alguns casos, a presença de endotoxinas mascaradas pode ser um obstáculi aos métodos de análise de endotoxinas e dar origem a um fenômeno conhecido como "baixa recuperação de endotoxinas" (LER)³.

Falámos com o nosso especialista, Dr. Christian Faderl, para saber mais sobre endotoxinas disfarçadas e como os fabricantes de produtos farmacêuticos podem combater efetivamente o problema da LER.

"LER é um grande risco de segurança para os pacientes, diz o Dr. Faderl: Se um produto tiver um problema de LER, a endotoxina fica disfarçada e a detecção de contaminação fica impedida durante o controle de qualidade. Entretando, as endotoxinas disfarçadas ainda podem desencadear uma resposta imunológica".

Existem vários métodos disponíveis atualmente que permitem testar as endotoxinas bacterianas: lisado de amebócito de límulo(LAL), lisado de amebócito de Tachypleus (TAL) e fator C recombinante (rFC).

No entanto, todos estes métodos dependem de uma proteína conhecida como Fator C, que se combina com moléculas de LPS e desencadeia uma reação ou cascata de reações que permitem detectar e medir as endotoxinas. De fato, o Fator C só é ativado pelo LPS na sua forma natural e agregada.^3,4 

Os processos de produção de biofármacos e suas formulações frequentemente exigem surfactantes como o polissorbato para evitar a agregação das proteínas, e de tampão biológico quelante para manter um pH ideal. Estes ingredientes são essenciais para assegurar que os produtos biológicos sejam estáveis e capazes de manter a sua estrutura e função. No entanto, podem também alterar a estrutura agregada do LPS, que se pode dispersar completamente em monômeros dentro de uma solução. Estes monõmeros dispersos já não podem ativar o Fator C e, portanto, permanecem indetectáveis pelos testes de endotoxinas, resultando em falsos negativos.^4-6

O Dr. Joseph Chen apresentou o seu primeiro relatório sobre a LER na Reunião Anual do PDA de 2013. O Dr. Chen mostrou que a adição de pequenas quantidades de endotoxinas a produtos biológicos não diluídos não podia ser detectada utilizando métodos de teste de endotoxinas aprovados. Desde então, vários outros estudos mostraram os efeitos do disfarce de endotoxinas e da LER.^7-10

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