Que sont les médicaments de thérapie innovante (MTI/ATMP) et pourquoi sont-ils devenus un sujet d'intérêt clé pour l'industrie pharmaceutique ?
Que sont les médicaments de thérapie innovante (MTI/ATMP) et pourquoi sont-ils devenus un sujet d'intérêt clé pour l'industrie pharmaceutique ?
Les médicaments de thérapie innovante (MTI/ATMP) sont des médicaments à usage humain basés sur des gènes, des cellules ou l'ingénierie tissulaire. Aux États-Unis, ces produits sont souvent classés dans la catégorie des thérapies cellulaires et géniques (CGT).
La technologie la plus importante au sein des MTI (ATMP) ou de la catégorie des produits cellulaires et géniques, est celle relative aux cellules CAR T. Le domaine de l'immunothérapie cellulaire a vu le jour en 2012 lorsqu'une jeune fille nommée Emily Whitehead, diagnostiquée avec une leucémie lymphoblastique aiguë à l'âge de 5 ans, a reçu la première thérapie cellulaire CAR T après épuisement de toutes les autres options thérapeutiques. La thérapie cellulaire CAR T lui a sauvé la vie.
Les travaux ont été dirigés par les professeurs Carl June, David Porter et Stephane Grupp de l'Université de Pennsylvanie. Ils ont ensuite publié leurs résultats impressionnants dans le New England Journal of Medicine en 2017. Les données d'essais cliniques de phase 1 sur 111 patients traités avec une thérapie par lymphocytes T autologues à récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant le CD19 ont ainsi révélé un taux de réponse objectif de 82 % et un taux de réponse complète de 54 %. Ces résultats étaient remarquables par rapport à ceux obtenus avec les thérapies anticancéreuses habituelles.
QUELS SONT LES PRINCIPAUX ENJEUX POUR LES FABRICANTS DE CES TYPES DE PRODUITS ?
Le mode de fabrication le plus courant des produits MTI (ATMP) consiste à prélever un échantillon sanguin d'un patient pour obtenir les cellules (lymphocytes) T qui sont ensuite transformées, afin de leur faire exprimer un récepteur antigénique chimérique spécifique face aux antigènes du cancer. Ensuite, les cellules transformées sont développées et concentrées. Après un contrôle qualité approprié, afin d'assurer la sécurité du patient et une efficacité thérapeutique optimale, les cellules sont expédiées aux hôpitaux et réinjectées au patient dont provient l'échantillon de sang. On parle ici de thérapie autologue. Actuellement, tous les produits commerciaux sont des produits autologues. Nous considérons ici que le produit est le « procédé de fabrication » de ces médicaments de thérapie innovante (MTI/ATMP).
QUELS SONT LES PRINCIPAUX RISQUES MICROBIENS DE CE PROCÉDÉ ET COMMENT LES PRODUITS SONT-ILS CONTRÔLÉS ?
La fabrication des cellules CAR T et de tout autre produit cellulaire est un procédé considéré comme aseptique. Les cellules sont des matériaux biologiques et des produits vivants, elles ne peuvent donc pas être stérilisées comme les produits pharmaceutiques traditionnels fabriqués à partir de petites molécules. Le contrôle microbien est donc crucial pour éviter toute contamination qui pourrait compromettre la disponibilité du produit pour le patient, sachant que la plupart du temps, il pourrait bien s'agir de sa dernière chance de traitement. Entre autres attributs critiques, les cellules CAR T ont une courte durée de conservation. Elles ne permettent pas les tests de stérilité traditionnels selon les pharmacopées harmonisées dont le délai de réalisation atteint 14 jours. Le recours à des méthodes microbiologiques alternatives et rapides tombe sous le sens. Actuellement, les méthodes automatisées basées sur la croissance, comme l'automate de détection microbienne BACTALERT® , sont largement utilisées par l'industrie pharmaceutique et fournissent les résultats des tests de stérilité après 5 à 7 jours d'incubation. Cependant, la nécessité d'une technologie permettant la libération du produit dans les 24 heures est évidente. bioMérieux investit dans ce domaine particulier de développement.
Les tests pour les mycoplasmes et les endotoxines sont deux autres contrôles qualité majeurs et obligatoires pour les médicaments de thérapie innovante (MTI/ATMP). Il existe sur le marché des méthodes de tests moléculaires comme le BIOFIRE® Mycoplasma offrant des résultats en une heure et de nouvelles technologies écoresponsables comme l'utilisation du facteur C recombinant (rFC) pour la détection des endotoxines. De plus, le contrôle microbien des environnements de fabrication fait partie des stratégies permettant de contrôler les zones de fabrication et de réduire le risque de contamination.
COMMENT VOYEZ-VOUS L'ÉVOLUTION DE CES PRODUITS ?
Les thérapies cellulaires CAR T représentent clairement un énorme avantage pour la santé et le bien-être des patients. Leur impact sur l'économie du secteur de la santé reste encore à évaluer mais on peut s'attendre à ce qu'il soit extrêmement positif, car ces produits sont des « thérapies curatives » ! Les activités de développement actuelles sont menées par des start-ups biotechnologiques et des sociétés pharmaceutiques établies au travers de nombreux essais cliniques et d'investissements massifs dans ce domaine. Ce sont des signes forts, annonciateurs de l'évolution des meilleurs traitements du cancer, mais pas seulement, car de nombreuses autres applications comme l'ingénierie tissulaire, l'intégration de cellules sur des substrats biodégradables et l'utilisation de cellules somatiques sont également à l'étude. L'amélioration des procédés de fabrication actuels et l'adoption de nouvelles méthodes d'analyse et de nouvelles technologies de contrôle des processus ouvriront la voie à la mise à disposition de ces nouveaux produits pour tous ceux qui en ont besoin.
SOLUTIONS
bioMérieux dispose d'une large gamme de solutions potentiellement adaptées aux besoins des fabricants de médicaments de thérapie innovante (MTI/ATMP) :
SCANRDI® pour les tests de biocharge des eaux et des solutions
3P® pour le contrôle environnemental des zones de fabrication
Tests ENDONEXT® pour la détection des endotoxines dans les matières premières et les produits finis
SOURCES DOCUMENTAIRES
CAR-T Cells: A Systematic Review and Mixed Methods Analysis of the Clinical Trial Landscape
David Pettitt, Zeeshaan Arshad, James Smith, Tijana Stanic, Georg Holländer, and David Brindley
Molecular Therapy Vol. 26 No 2 Février 2018
Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy
Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, and Christopher Keir
Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 4 March 2017
CAR T cell immunotherapy for human cancer
Carl H. June, Roddy S. O’Connor, Omkar U. Kawalekar, Saba Ghassemi, Michael C. Milone
Science 359, 1361–1365 (2018)
https://www.nytimes.com/2019/09/11/health/immunotherapy-heart-failure.html
